Una fosfatasi lipidica MTMR conservata sopprime sempre più l’autofagia nei neuroni cerebrali durante l’invecchiamento

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 21817 (2022) Citare questo articolo

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L’invecchiamento è guidato dal progressivo accumulo permanente di danni cellulari. L’autofagia (auto-alimentazione cellulare) funziona come un importante meccanismo di pulizia cellulare per degradare tali danni e la sua capacità diminuisce con l’età. Nonostante il suo significato fisiologico e medico, rimane in gran parte sconosciuto il motivo per cui l’autofagia diventa incapace di eliminare efficacemente i materiali cellulari dannosi in molte cellule in età avanzata. Qui mostriamo che i difetti associati all'età nella degradazione autofagica si verificano sia nelle fasi iniziali che tardive del processo. Inoltre, nel moscerino della frutta Drosophila melanogaster, la fosfatasi lipidica derivata dall'uovo (EDTP), fosfatasi lipidica correlata alla miotubularina (MTMR), nota come repressore dell'autofagia, si accumula gradualmente nei neuroni cerebrali durante la vita adulta. L'aumento correlato all'età dell'attività dell'EDTP è associato a una crescente metilazione del DNA N6-adenina nel locus EDTP. Anche l’MTMR14, la controparte umana dell’EDTP, tende ad accumularsi con l’età nei neuroni cerebrali. Pertanto, l’EDTP, e presumibilmente l’MTMR14, promuovono l’invecchiamento cerebrale sopprimendo sempre più l’autofagia durante l’età adulta. Proponiamo che le fosfatasi EDTP e MTMR14 operino come fattori endogeni pro-invecchiamento che stabiliscono la velocità con cui i neuroni invecchiano in gran parte indipendentemente dai fattori ambientali e che l'autofagia è influenzata dai livelli di DNA N6-metiladenina negli insetti.

L'accumulo di danno cellulare è un segno caratteristico essenzialmente di tutte le cellule che invecchiano1,2,3,4,5,6,7. Tali danni includono principalmente proteine ​​ossidate, aggregate e mal ripiegate (cioè non funzionali), che interferiscono con i processi cellulari e l'omeostasi, portando così alla senescenza e alla successiva perdita delle cellule colpite. Livelli massicci di morte cellulare possono quindi portare allo sviluppo di varie patologie degenerative associate all’età, in particolare malattie neurodegenerative. Pertanto, l’eliminazione efficace dei materiali citosolici danneggiati è cruciale per il funzionamento a lungo termine e la sopravvivenza delle cellule, principalmente di quelle che sono differenziate terminalmente e hanno perso la capacità di proliferare, come i neuroni.

L'autofagia agisce come un importante processo catabolico delle cellule eucariotiche attraverso il quale il danno cellulare può essere efficacemente eliminato8,9,10,11,12. Durante l'autofagia, parti del citoplasma vengono consegnate ai lisosomi per essere degradate dalle idrolasi acide. A seconda del meccanismo attraverso il quale il carico autofagico viene consegnato nel compartimento lisosomiale, si possono distinguere tre tipi principali di autofagia: microautofagia, autofagia mediata da chaperone e macroautofagia. La macroautofagia (di seguito denominata autofagia) comporta la formazione di una doppia vescicola legata alla membrana chiamata autofagosoma per sequestrare i materiali citoplasmatici destinati alla degradazione. L'autofagosoma si fonde quindi con un lisosoma per formare un autolisosoma, nel quale alla fine avviene la rottura enzimatica (Fig. 1, A). Difetti nel processo autofagico sono implicati nello sviluppo di diverse patologie neurodegenerative9,13,14. Ciò solleva la possibilità che l’autofagia funzioni in modo meno efficace nei neuroni in età avanzata rispetto ai primi stadi adulti. Nel nematode Caenorhabditis elegans e nel moscerino della frutta Drosophila melanogaster, è stato infatti riscontrato che l'autofagia opera a livelli significativamente più bassi negli animali anziani rispetto ai giovani adulti15,16,17. Questo declino correlato all'età della capacità autofagica è accompagnato da una diminuzione dell'espressione di un gene chiave correlato all'autofagia (Atg), Atg8/LC3B (proteine ​​associate ai microtubuli 1A/1B catena leggera 3B), che codifica per una proteina simile all'ubiquitina necessaria per la formazione di strutture di membrana autofagica18. Nonostante il suo significato fisiologico e medico, è ancora in gran parte sconosciuto il motivo per cui la capacità dell’autofagia diminuisce con l’età nei neuroni. I processi stocastici, comprese le mutazioni inattivanti casuali nei geni Atg nel genoma dei singoli neuroni, dovrebbero certamente contribuire al decadimento6,7. Potrebbero essere coinvolti anche fattori normativi ancora in gran parte inesplorati. Secondo uno studio recente, Rubicon (dominio RUN e dominio ricco di cisteina contenente la proteina interagente con Beclin 1), che inibisce l'autofagia attraverso l'interazione con un complesso proteico contenente Beclin 1 (proteina interagente con BCL2 a spirale, simile alla miosina), Vps15/p150 (Vacuolar protein sorting 15), PI3K (la fosfatidilinositolo-3 chinasi di classe III) e UVRAG (gene associato alla resistenza all'irradiazione ultravioletta) sottoregolano sempre più il processo durante l'invecchiamento in vermi, mosche e topi19. Tuttavia, il motivo per cui il Rubicone si accumula progressivamente con l’età in vari tipi di cellule rimane irrisolto.