ACSS2

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 1483 (2023) Citare questo articolo

993 accessi

1 Citazioni

1 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

L'alcaliptosi è un tipo di morte cellulare pH-dipendente scoperto di recente e utilizzato per la terapia dei tumori. Tuttavia, i suoi meccanismi molecolari sottostanti e le reti regolatorie sono in gran parte sconosciuti. Qui, riportiamo che l'enzima attivante l'acetato acetil-CoA sintasi a catena corta membro della famiglia 2 (ACSS2) è un regolatore positivo dell'alcaliptosi nelle cellule di adenocarcinoma duttale pancreatico umano (PDAC). Utilizzando l'analisi qPCR e western blot, abbiamo scoperto che l'espressione dell'mRNA e della proteina di ACSS2 era sovraregolata nelle linee cellulari umane di PDAC (PANC1 e MiaPaCa2) in risposta al classico attivatore dell'alcaliptosi JTC801. Di conseguenza, l'abbattimento di ACSS2 da parte degli shRNA ha inibito la morte cellulare indotta da JTC801 nelle cellule PDAC ed è stato accompagnato da un aumento nella formazione di cloni cellulari e da una diminuzione del pH intracellulare. Meccanicamente, la produzione di acetil-coenzima A mediata da ACSS2 e la successiva acetilazione dell'istone hanno contribuito alla downregulation di CA9 NF-κB-dipendente e questo effetto è stato potenziato dall'inibitore dell'istone deacetilasi, la tricostatina A. Questi risultati possono fornire nuove intuizioni per comprendere le basi metaboliche dell'alcaliptosi e stabilire una potenziale strategia per il trattamento del PDAC.

Esistono molti tipi diversi di morte cellulare regolata (RCD), che mostrano caratteristiche morfologiche, biochimiche e genetiche significative1. L’apoptosi è la forma di RCD più studiata. Implica la formazione di corpi apoptotici legati alla membrana ed è solitamente mediato dalla famiglia delle caspasi. Tuttavia, la resistenza all’apoptosi rimane una delle principali sfide cliniche per il trattamento del cancro2. Recentemente, è stato riportato che diverse forme di morte cellulare non apoptotica superano la tolleranza apoptotica per trattare vari tipi di cancro3. Tra questi, l'alcaliptosi è un RCD pH-dipendente che è stato identificato per la prima volta attraverso lo screening farmacologico per uccidere le cellule umane di adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC)4. Il composto a piccola molecola JTC801 è attualmente un tipico induttore di alcaliptosi, che si basa sull'attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-κB), svolgendo invece la sua ben nota funzione di antagonista selettivo dei recettori dei peptidi del dolore4. L'attivazione di NF-κB mediata da JTC801 inibisce l'espressione dell'anidrasi carbonica 9 (CA9), il cui prodotto regola l'equilibrio del pH e alla fine porta all'alcaliptosi con rottura della membrana plasmatica4. Un'ulteriore comprensione del meccanismo e della regolazione dell'omeostasi del pH potrebbe migliorare l'attività antitumorale della terapia a base di alcaliptosi5.

L'acetil-coenzima A (AcCoA) è un metabolita che svolge un ruolo centrale nella produzione di energia, nel metabolismo dei lipidi e nella modificazione dell'epigenoma6. L'omeostasi di AcCoA influenza direttamente il livello di acetilazione degli istoni, regolando così l'espressione genica7. AcCoA viene solitamente prodotto attraverso due percorsi6. Uno è mediato dall’ATP citrato liasi (ACLY), che scinde l’acido citrico in ossalacetato e acetil-CoA. L'altro è mediato dalla famiglia dell'acetil-CoA sintasi a catena corta (ACSS), che lega acetato e CoA. La famiglia ACSS comprende ACSS1, ACSS2 e ACSS3, che hanno diverse localizzazioni e funzioni subcellulari. ACSS1 e ACSS3 si trovano principalmente nei mitocondri e partecipano alla fosforilazione ossidativa mitocondriale, mentre ACSS2 si trova principalmente nel nucleo e nel citoplasma8. L'ACSS2 nucleare riconquista l'acetato rilasciato dalla deacetilazione dell'istone per essere riciclato dall'istone acetiltransferasi9. ACSS2 utilizza l'acetato per fornire AcCoA per la lipogenesi de novo e l'acetilazione degli istoni10. Sebbene l'ACSS svolga un ruolo nella regolazione della sopravvivenza e dell'apoptosi di varie cellule tumorali11,12, il suo ruolo nell'alcaliptosi è ancora incerto.

In questo studio, identifichiamo un nuovo ruolo di ACSS2 nel mediare l'alcaliptosi nelle cellule umane PDAC mantenendo l'attivazione di NF-κB e successivamente aumentando il pH intracellulare attraverso l'acetilazione degli istoni. Questi risultati rafforzano l’idea che i segnali cancerogeni o pro-sopravvivenza possano essere utilizzati per innescare la morte cellulare.