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Scientific Reports volume 12, numero articolo: 16579 (2022) Citare questo articolo

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Il ratto del cotone (Sigmodon) è il modello preclinico di piccoli animali gold standard per i patogeni virali respiratori, in particolare per il virus respiratorio sinciziale (RSV). Tuttavia, senza un genoma di riferimento o un trascrittoma pubblicato, gli studi che richiedono l’analisi dell’espressione genica nei ratti del cotone sono fortemente limitati. Gli obiettivi di questo studio erano di generare un trascrittoma completo da più tessuti di due specie di ratti di cotone comunemente usati come modelli animali (Sigmodon fulviventer e Sigmodon hispidus) e di confrontare e contrastare i cambiamenti dell'espressione genica e le risposte immunitarie all'infezione da RSV tra le due specie. I trascrittomi sono stati assemblati da polmone, milza, rene, cuore e intestino per ciascuna specie con un contig N50 > 1600. L'annotazione dei contig ha generato quasi 120.000 annotazioni genetiche per ciascuna specie. I trascrittomi di S. fulviventer e S. hispidus sono stati quindi utilizzati per valutare la risposta immunitaria all'infezione da RSV. Abbiamo identificato 238 geni unici che sono espressi in modo significativo in modo differenziale, inclusi diversi geni implicati nell'infezione da RSV (ad esempio, Mx2, I27L2, LY6E, Viperin, Keratin 6A, ISG15, CXCL10, CXCL11, IRF9) nonché nuovi geni che non erano stati precedentemente descritti nella ricerca sull'RSV (LG3BP, SYWC, ABEC1, IIGP1, CREB1). Questo studio presenta due riferimenti completi al trascrittoma come risorse per futuri studi di analisi dell'espressione genica nel modello di ratto di cotone, oltre a fornire sequenze genetiche per la caratterizzazione meccanicistica dei percorsi molecolari. Nel complesso, i nostri risultati forniscono approfondimenti generalizzabili sull’effetto della genetica dell’ospite sulle interazioni ospite-virus, oltre a identificare nuovi bersagli terapeutici dell’ospite per il trattamento e la prevenzione dell’RSV.

Il virus respiratorio sinciziale (RSV) è la principale causa di infezione del tratto respiratorio inferiore (LRTI) nei bambini di età inferiore ai due anni, così come negli individui immunocompromessi e negli anziani, provocando 33 milioni di LRTI, 3,2 milioni di ricoveri ospedalieri e quasi 120.000 morti ogni anno nel mondo1. Attualmente non esiste un vaccino approvato per l’RSV e esiste un solo anticorpo monoclonale preventivo (Palivizumab), il cui utilizzo è limitato ai bambini ad alto rischio a causa dei costi2,3. Poiché il 93% dei casi di RSV LRTI e il 99% della mortalità da RSV si verificano nei paesi in via di sviluppo, la necessità di un vaccino efficace e di misure preventive a basso costo è fondamentale1. Il fallimento del vaccino per l’RSV inattivato con formalina negli anni ’60, che ha indotto un peggioramento della malattia nei vaccinati dopo l’incontro con il virus, ha ostacolato lo sviluppo di nuovi vaccini per l’RSV per decenni4-6. Tuttavia, recentemente si è registrato un rinnovato impegno per sviluppare farmaci preventivi per l’RSV, con 14 candidati vaccini e strategie antivirali alternative contro l’RSV (anticorpi ricombinanti7, nanocorpi8, inibitori di piccole molecole e analoghi9) che si trovano in varie fasi di sviluppo10. Ciò evidenzia la necessità fondamentale di un modello preclinico appropriato per lo sviluppo di vaccini e farmaci contro l’RSV.

Il ratto del cotone (genere Sigmodon) è considerato il modello animale "gold standard" per l'infezione da RSV rispetto ai topi e ad altri animali perché è 100 volte più permissivo rispetto alla maggior parte dei topi da laboratorio all'infezione da RSV e l'RSV infetta sia la parte superiore che quella inferiore. vie respiratorie simili a quelle umane11-13. I ratti del cotone hanno anche previsto con precisione l’efficacia delle due terapie per l’RSV approvate dalla FDA (RespiGam®, Palivizumab®)14-17. Oltre all'RSV, i ratti di cotone sono stati utilizzati per studiare altri virus respiratori umani significativi, ovvero il virus dell'influenza A18,19, il virus della parainfluenza20,21, il morbillo22, il metapneumovirus umano23, l'enterovirus D6824 e il rinovirus umano25, a causa dell'ampia suscettibilità e caratteristiche comparabili di malattie umane26. Sfortunatamente, gli studi che hanno confrontato i cambiamenti trascrittomici nei ratti del cotone sono stati limitati a causa della mancanza di un genoma di riferimento pubblicamente disponibile per qualsiasi specie di ratto del cotone. In precedenza, abbiamo pubblicato un trascrittoma del tessuto polmonare indotto dall'RSV in S. hispidus27. Tuttavia, in quello studio avevamo analizzato l'espressione solo in un tipo di tessuto ed era limitata a una sola specie di ratto del cotone (S. hispidus). Come mostrano studi precedenti, sia S. fulviventer che S. hispidus specifici differiscono nella gravità della malattia rispetto ai patogeni virali (ad esempio, virus della parainfluenza28, HIV29) e nella struttura della comunità del microbioma30. Gli obiettivi principali di questo studio erano lo sviluppo di trascrittomi completi per entrambe le specie e il confronto e il contrasto dei cambiamenti dell'espressione genica in seguito all'infezione da RSV.